Štruktúra prostaglandínov, syntéza, funkcie, inhibítory

Ten prostaglandíny Sú to látky podobné výrobným hormónom a miestnym pôsobením, extrémne krátkej životnosti, zložené z polynenasýtených a okysličených mastných kyselín, so širokým spektrom účinných účinkov silných energie. Vyrábajú ich väčšina eukaryotov a takmer všetky orgány a typy buniek.

Prostaglandíny (skrátene PG) dlhujú svoje meno, ku ktorému boli prvé izolované od oviec prostaty. Sú členmi rodiny esenciálnych mastných kyselín nazývaných eikosanoidy, ktoré naznačujú, že majú charakteristiku 20 uhlíkov (grécky koreň „eikosi“, ktorý sa používa na vytvorenie tohto pojmu, znamená dvadsať).

Zdroj: Calvero. [Verejná doména]

Napriek svojej multifunkčnosti majú všetky prostaglandíny rovnakú základnú molekulárnu štruktúru. Sú odvodené od kyseliny arachidónovej, ktorá zase odchádza z fosfolipidov buniek membrán.

Ak je to potrebné, uvoľňujú sa, používajú a degradujú na neaktívne zlúčeniny, všetko bez migrácie z tkanív, kde sú syntetizované.

Prostaglandíny sa líšia od hormónov v: 1), ktoré sa nemajú vyrábať špecializovanými žľazami; a 2) nebuďte uložené a nemali by sa prepravovať z vášho syntézneho webu. Táto posledná skutočnosť je spôsobená skutočnosťou, že sa za pár sekúnd degradujú. Niekedy sa však nazývajú autokoidy alebo tkanivové hormóny.

[TOC]

História

V roku 1930, r. Kurzrok a C. C. Lieb povedal, že endometrium ľudskej maternice sa pri vystavení sperme sťahovalo a uvoľnené rytmicky. V roku 1935, u. Siež. Von Euler uviedol, že tento typ kontrakcie bol spôsobený pôsobením typu nenasýtených lipidov až do tej doby, ktorý nazval prostaglandín.

V roku 1957 s. Bergström a J. Sjövall najprv odkazoval na syntézu z kyseliny arachidónovej a izolácie v jej kryštalickej forme prostagandínu (PGF_2a). V roku 1960 títo autori uviedli, že očistili druhý prostaglandín (pge₂).

V rokoch 1962 až 1966 tímy S. Bergström (v spolupráci s B. Samuelsson) a d. Do. Van Dorp povedal, že dosiahol syntézu PGE₂ z kyseliny araquidónovej a objasňujú kryštalické štruktúry PGF_2a A pge₂.

Tieto objavy umožnili syntézu prostaglandínov v dostatočnom množstve na vykonávanie farmakologických štúdií. V roku 1971, J. R. Vane uviedla, že aspirín a nesteroidné protizápalové látky inhibujú syntézu prostaglandínov.

Pre jeho výskum v oblasti prostaglandínov, s. Von Euler v roku 1970 a S. Bergström, B. Samuelsson a R. Vane v roku 1982 získali Nobelovu cenu v medicíne a fyziológii.

Štruktúra

Prostaglandíny sú odvodené od hypotetického lipidu, nazývaného kyselina prostatánová, s 20 atómami uhlíka, z ktorých tie, ktoré boli očíslované od 8 do 12, tvoria cyklopentano -kruh a tie, ktoré boli očíslované od 1 do 7 a od 12 do 20, tvoria dve paralely s dvoma reťazcami (paralely nazývané r1 a r2), ktoré začínajú od uvedeného kruhu.

Existuje 16 alebo viac prostaglandínov, väčšinou označených ako skratka PG, ku ktorému sa pridá tretie písmeno (A-I), ktoré označuje substituenty cyklopentano-kruhu, a index zložený z čísla, ktoré označuje množstvo dvojitých odkazov v R1 a R2 a niekedy aj pre symbol, ktorý označuje ďalšie štrukturálne detaily.

Substitúty Cycopentano Ring môžu byť napríklad: a = ketóny α,p-nenasýtené (PGA); E = p-Hydroxikolóny (PGE); F = 1,3-dioles (PGF). PGA-PGI sú primárne skupiny prostaglandínov.

V prípade PGF₂, Skratka naznačuje, že ide o prostaglandín skupiny F s dvoma dvojitými väzbami v R1 a R2. V prípade PGF_α, α Naznačuje, že skupina OH Carbon 9 je na rovnakej strane cyklopentano kruhu ako R1, zatiaľ čo v PGF_p, p Označuje inak.

Môže vám slúžiť: opelenie: proces, typy a význam pre životné prostredie

Syntéza

Syntéza prostaglandínu sa zvyšuje v odozvových stimuloch, ktoré rušia bunkové membrány, ako sú chemické dráždivé látky, infekcie alebo mechanické traumy. Zápalové mediátory, ako sú cytokíny a doplnok, spúšťajú tento proces.

Hydrolýza fosfolipázy do₂ Vytvára fosfolipidy bunkovej membrány na kyselinu arachidónovú, predkuszor na väčšinu eikosanoidov. Katalýza cyklooxygenázy (Cox enzýmy), tiež nazývaná syntéza prostaglandínu₂.

Ľudské bunky produkujú dve izoformy cyklooxygenázy, COX-1 a COX-2. Tieto zdieľajú 60% homológiu na úrovni aminokyselín a sú podobné v trojrozmernej štruktúre, sú však kódované rôznymi génmi chromozómov.

COX-1 a COX-2 katalyzujú dva reakčné kroky: 1) tvorba cyklovacieho krúžku a pridanie dvoch alebo₂, Na vytvorenie PGG₂; 2) Konverzia hydroperoxidovej skupiny v skupine OH, za vzniku PGH₂. Pôsobením iných enzýmov, PGH₂ Sa transformuje na ďalšie prostaglandíny.

Napriek katalyzovaniu rovnakých reakčných krokov, rozdiely v umiestnení buniek, expresii, regulácii a substráte medzi COX-1 a COX-2 určujú, že každý iniciuje syntézu štrukturálne a funkčne odlišných prostaglandínov.

Funkcia

Pretože spektrum jeho spôsobov účinku a fyziologických účinkov je veľmi široké, je ťažké vypracovať vyčerpávajúci a podrobný zoznam funkcií prostaglandínu.

Všeobecne platí, že tieto funkcie možno klasifikovať na základe dvoch zúčastnených enzýmov Cox (nedávno existencia tretieho enzýmu Cox) bola zvýšená.

COX-1 podporuje trvalú syntézu prostaglandínov, ktorá je potrebná na dennú homeostázu tela, ktorá moduluje prietok krvi, kontrakciu a relaxáciu svalov tráviacich a respiračných systémov, teplota, proliferácia žalúdočnej a črevnej sliznice, operácia krvných doštičiek a antitromgénne.

COX-2 podporuje prechodnú syntézu prostaglandínov, ktorá je potrebná pre prípadné fyziologické procesy alebo na hojenie chorôb alebo traumatického poškodenia, ktoré modulujú zápal, horúčku, bolesť, hojenie, prispôsobenie sa obličkovým stresom, ukladanie trabekulárnej kosti, ovulácie, placentácie, kontrakcie maternice a práca.

Receptory

Na splnenie svojej širokej škály funkcií musia byť prostaglandíny viazané na receptory (povrchové proteíny, na ktoré sú fixované) špecifické pre cieľové bunky. Spôsob pôsobenia prostaglandínov pravdepodobne závisí menej od ich molekulárnej štruktúry ako od týchto receptorov.

Vo všetkých telových tkanivách sú receptory prostaglandínu. Aj keď tieto receptory majú spoločné štrukturálne charakteristiky, vykazujú špecifickosť voči skupinám primárnych prostaglandínov.

Napríklad PGE₂ Viaže sa na DP receptory, EP_1, EP₂, EP₃ a EP₄; Pgi₂ Viaže sa na prijímač IP; Pgf_2α Pripojí sa k prijímaču FP; Txa₂ Viaže sa na prijímač TP.

Prostaglandíny a tieto receptory pôsobia v spojení so skupinou regulačných molekúl nazývaných G proteíny, ktoré sú schopné vysielať signály prostredníctvom bunkových membrán, ktoré sa nazývajú transdukcia.

Prostredníctvom komplexného molekulárneho mechanizmu pôsobia G proteíny ako spínače, ktoré sa môžu vypnúť alebo zapnúť.

Môže vám slúžiť: Toronjil: Charakteristiky, biotop, vlastnosti, kultivácia, starostlivosť

Zápal

Štyri klasické príznaky zápalu sú opuchy, začervenanie, vysoká teplota a bolesť. Zápal reakcia imunitného systému na mechanické traumy, chemické látky, popáleniny, infekcie a rôzne patológie. Je to adaptácia, ktorá normálne umožňuje liečiť tkanivá a obnovovať fyziologickú rovnováhu.

Pretrvávajúci zápal sa môže podieľať na vývoji tkanivových a organických poškodení, artritídy, rakoviny a autoimunitných, kardiovaskulárnych a neurodegeneratívnych chorôb. Tri prostaglandíny, konkrétne PGE₂, Pgi₂ a pgd₂, Majú základnú úlohu pri rozvoji a trvaní zápalu.

Pieca₂ Je to najhojnejšia a funkčne rozmanitá prostaglandin. Je to veľmi zaujímavé, pretože sa podieľa na štyroch klasických príznakoch zápalu.

Spôsobenie opuchov, červenania a teploty. Vytvára bolesť, pretože pôsobí priamo na nervový systém.

Pgi₂ Je to silný vazodilatátor veľkého významu pri regulácii srdcovej homeostázy. Je to najhojnejší prostaglandín v synoviálnej tekutine artritických kĺbov. Pgd₂ Je prítomný v nervovom systéme av periférnych tkanivách. Oba prostaglandíny spôsobujú akútny edém a bolesť.

Inhibítory

Kyselina acetylsalicylová (AAC) alebo aspirín bola z roku 1899 obchodníkom nemecká farmaceutická spoločnosť Bayer. V roku 1971 sa zistilo, že aspirín pôsobí inhibujúca syntézu prostaglandínov.

Forma AAC, acetyláciou, kovalentná väzba s aktívnym miestom enzýmov cykloxygénov (COX-1, COX-2). Táto reakcia je nezvratná a vytvára neaktívny komplex AAC-COX. V tomto prípade musia bunky produkovať nové molekuly Cox, aby sa obnovila výroba prostaglandínov.

Inhibícia produkcie prostaglandínu znižuje zápal a bolesť spôsobenú nimi. Ovplyvňujú sa však aj ďalšie dôležité funkcie.

Prostaglandíny modulujú regeneráciu žalúdočnej sliznice, ktorá chráni žalúdok jej vlastných kyselín a enzýmov. Strata integrity tejto sliznice môže spôsobiť vzhľad vredov.

Okrem AAC mnoho ďalších nesteroidných protiflatátorov (NSAID) pôsobí inhibujúce syntézu prostaglandínov inaktiváciou Coxov enzýmy.

Niekoľko NSAID (v zátvorkách niektoré z ich komerčných názvov) bežného používania sú: acetaminofén alebo paracetamol (Tylenol^®), Diklofenak (voltaran^®), Etodolac (Lodín^®), Ibuprofen (motrin^®), Indometacín^®), Ketoprofén (orudis^®), Meloxikam (movimex^®), Naproxen (naprosyn^®), Piroxikam (feldene^®).

Súvisiace choroby

Poruchy vo výrobe a pôsobení prostaglandínov sú zapojené do reprodukčných problémov, zápalových procesov, kardiovaskulárnych chorôb a rakoviny.

Prostaglandíny sú veľmi dôležité v: 1) kontrakcii hladkého svalstva a zápalu, ktoré ovplyvňujú menštruačný cyklus a pôrod; 2) imunitná reakcia, ktorá ovplyvňuje implementáciu vajíčka a udržiavanie tehotenstva; 3) Vaskulárny tonus, ktorý ovplyvňuje napätie krvi počas tehotenstva.

Medzi reprodukčné problémy spôsobené zlyhaniami v regulácii prostaglandínov patrí dysmenorea, endometrióza, menorhagia, neplodnosť, spontánny potrat a hypertenzia tehotenstva.

Prostaglandíny kontrolujú zápalové procesy tela a kontrakciu bronchi. Keď sa zápal rozširuje viac ako normálne, môže sa vyvinúť reumatoidná artritída, uveitída (zápal očí) a rôzne alergické choroby vrátane astmy.

Kardiovaskulárna homeostáza prostaglandínov a aktivita vaskulárnych buniek. Ak je aktivita prostaglandínu defektná, môžu sa vyskytnúť infarkty, trombóza, trombofília, abnormálne krvácanie, ateroskleróza a periférne vaskulárne ochorenie.

Môže vám slúžiť: relatívna hojnosť

Prostaglandíny majú imunosupresívne účinky a môžu aktivovať karcinogény, čo uprednostňuje vývoj rakoviny. Nadmerná expresia enzýmu COX-2 môže urýchliť progresiu nádoru.

Klinické použitie

Prostaglandins sa od roku 1990 prepadol na klinickú scénu. Sú zásadné pre liečbu glaukómu kvôli ich silnej schopnosti znížiť vnútroočný tlak.

Prostaciclina (pgf₂) je najsilnejším inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Ignorovať agregácie krvných doštičiek už prítomných v obehovom systéme. Prostaclin je prospešný pri liečbe pacientov s pľúcnou hypertenziou.

PGE₁ A pge₂ Syntetické sa používajú na vyvolanie pôrodu. PGE₁ Používa sa tiež na udržanie duktus arteriosus V prípade detských vrodených srdcových chorôb.

Liečba exogénnymi prostaglandínmi by mohla pomôcť v prípadoch, keď je produkcia endogénnych prostaglandínov zlá.

Príklady prostaglandínov

Pieca₂ Je to prostaglandín prítomný v najväčšej škále tkanív, takže má veľmi rozmanité funkcie. Zasahuje do reakcie na bolesť, vazodilatáciu (chráni pred ischémiou) a bronchokonstrikciu, ochrana žalúdka (moduluje sekréciu kyseliny a prietoku žalúdka), produkcia hlienu a horúčky.

V endometrii koncentrácia PGE₂ Zvyšuje sa vo fáze lute menštruačného cyklu, pričom počas menštruácie dosahuje svoje maximum, čo naznačuje, že tento prostaglandín má dôležitú úlohu v plodnosti žien.

PGD₂ Je prítomný v centrálnom nervovom systéme a v periférnych tkanivách. Má homeostatickú a zápalovú kapacitu. Zasahuje do kontroly spánku a vnímania bolesti. Je zapojený do Alzheimerovej choroby a astmy.

Pgf_2α Je prítomný v hladkých svaloch bronchi, krvných ciev a maternice. Zasahuje do bronchokonstrikcie a vaskulárneho tónu. Môže to spôsobiť potraty.

Tromboxans a₂ a b₂ (TXA₂, Txb₂) Sú to prostaglandíny prítomné v doštičkách. Prostaciclina (pgf₂) je prostaglandín prítomný v arteriálnom endoteli.

Txa₂ a txb₂ Sú to vazokonstriktory, ktoré podporujú agregáciu krvných doštičiek. Pgf₂ je opak. Homeostáza obehového systému závisí od interakcie medzi týmito prostaglandínmi.

Odkazy

1. Curry, s. L. 2005. Nesteroidné protizápalové lieky: prehľad. Journal of American Animal Hospital Association, 41, 298-309.
2. Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, f. 2015. NSAID: Učenie sa nových trikov zo starých drog. European Journal of Immunology, 45, 679-686.
3. Golan, D. A., Armstrong, e. J., Armstrong, a. W. 2017. Princípy farmakológie: patofyziologický základ liekovej terapie. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greley, W. J. 1987. Prostaglandins a kardiovaskulárny systém: Recenzia a aktualizácia. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331-349.
5. Marks, f., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandíny, leukotriény a ďalšie eikosanoidy - od biogenézy po klinické použitie. Wiley-Vch, Weinheim.
6. Miller, s. B. 2006. Prostaglandíny v oblasti zdravia a chorôb: Prehľad. Semináre pri artritíde a reumatizme, 36, 37-49.
7. Pace-ASCIAK, C., Grastrom, e. 1983. Prostaglandíny a súvisiace látky. Elsevier, Amsterdam.
8. Rictiti, e., Fitzgerald, G. Do. 2011. Prostaglandíny a zápal. Arterioskleróza, trombóza a vaskulárna biológia, doi: 10.1161/atvbaha.110.207449.
9. Silpa, s. R. 2014. Prostaglandíny a jeho typy. Pharmatutero, 2; 31-37.
10. Voet, D., Voet, J. G., Pratt, C. W. 2008. Základy biochémie - život na molekulárnej úrovni. Wiley, Hoboken.